Entretien avec le Dr Tamara Zietek sur les organoïdes humains

Organoïdes humains : un outil moderne pour la recherche biomédicale

Les organoïdes humains, forme sophistiquée de culture de cellules développée depuis le début des années 2010, sont de plus en plus utilisés, tant en recherche biomédicale qu’en toxicologie. Nous vous présentons ci-dessous l’interview d’une chercheuse qui en utilise avec succès et qui met en évidence leurs grands avantages par rapport à l’utilisation d’animaux « modèles ».

Le Dr Tamara Zietek habite près de Cologne, en Allemagne, et travaille en tant que cadre scientifique pour l’association Ärzte gegen Tierversuche e.V (Médecins contre l’expérimentation animale), notre association partenaire en Allemagne. Elle est experte dans les technologies in vitro basées sur l’homme, sans recours à l’expérimentation animale, dans le domaine de la recherche biomédicale. Elle a été invitée en tant que conférencière à de nombreuses conférences scientifiques internationales. Elle a publié de nombreux articles dans les revues scientifiques internationales, des chapitres de livres, ainsi que des articles de vulgarisation pour le grand public.

Le Dr Zietek est titulaire d’un doctorat en biochimie et a dirigé des groupes de recherche à l’Université Technique de Munich pendant huit ans. Durant sa carrière de chercheuse, elle a établi le modèle d’organoïde intestinal (mini-intestins cultivés en laboratoire à partir de biopsies de tissu humain) pour l’étude de l’absorption des nutriments et des médicaments, ainsi que pour la recherche sur les affections métaboliques telles que diabète ou obésité. Au début de sa carrière à l’Université Technique de Munich, le Dr Zietek a observé des expériences faites sur des souris. Au vu de ses observations personnelles, elle a réalisé que ces expériences sur des animaux étaient un échec et que les modèles basés sur l’être humain apportent les réponses aux questions concernant les êtres humains.

Antidote Europe (AE) : Durant les deux dernières années, vous avez étudié l’intestin humain à partir de déchets chirurgicaux. Pourriez-vous partager votre expérience avec nos lecteurs en ce qui concerne les obstacles logistiques que vous avez dû surmonter pour obtenir ces tissus humains (comités d’éthique, travail administratif, recherche de chirurgiens désireux de collaborer) ?

Tamara Zietek (TZ) : Les obstacles formels sont réellement importants si vous voulez cultiver des organoïdes humains, quel que soit le tissu dont ils sont dérivés. Il nous a fallu plus d’une année de travail administratif avant d’avoir enfin le tissu dans notre laboratoire et de pouvoir commencer à cultiver les organoïdes intestinaux. D’abord, vous devez trouver un chirurgien qui veuille collaborer. Ces médecins sont rares car beaucoup perçoivent comme une nuisance de devoir prendre un soin spécial à la manipulation des tissus pendant l’acte chirurgical, etc. Par chance, l’Université Technique de Munich a un hôpital universitaire. Grâce aux réseaux de quelques professeurs, il a finalement été possible de contacter notre chirurgien partenaire. Ensuite, il y a eu une série d’étapes formelles incluant des contrats avec l’hôpital, avec le département de pathologie et avec le comité d’éthique -beaucoup de travail administratif, en vérité. Après l’accord final du comité d’éthique, nous avons dû organiser la logistique. Il est essentiel que l’hôpital qui collabore soit situé près de votre laboratoire car le tissu isolé est sensible et doit être livré au laboratoire dans les heures qui suivent. Dans notre cas, l’hôpital était à environ trente kilomètres de notre laboratoire, donc, nous avons organisé un transfert par taxi. Un autre problème est que le tissu n’est pas livré à intervalles réguliers. Parfois nous recevions des biopsies deux fois par semaine, parfois toutes les deux semaines. De plus, l’hôpital vous informe avec un très court délai qu’une biopsie va être livrée. Enfin, vous devez vous assurer qu’il y a toujours quelqu’un au laboratoire pour accepter le matériel livré.

AE : L’utilisation d’animaux est encore hélas largement considérée comme étant le paradigme courant dans la recherche biomédicale. Diriez-vous qu’il est plus facile pour les chercheurs d’obtenir l’autorisation d’expérimenter sur 100 souris que d’obtenir l’autorisation d’obtenir des déchets chirurgicaux humains ? Si oui, qu’est-ce qui devrait changer dans le système pour qu’il soit plus simple pour les chercheurs d’avoir accès à des tissus humains ?

TZ : Je pense que si un chercheur veut commencer à travailler avec des souris en partant de zéro, c’est aussi compliqué et associé à beaucoup d’obstacles formels. Mais ceci est très rarement le cas car, habituellement, la plupart des universités et des instituts scientifiques ont sur place une animalerie qui peut être utilisée par tous les départements. Dans ce cas, il est clairement plus facile de lancer une étude sur des animaux qu’un projet incluant des sujets humains.

Ce serait utile d’avoir un système de biobanque pour des tissus humains. Malheureusement, le tissu pour cultiver des organoïdes ne peut pas être stocké longtemps. Donc, il serait utile d’avoir une approche centralisée dans les universités et institutions de recherche -semblable à une structure interne. Ceci serait un grand avantage pour les chercheurs car ils n’auraient qu’à passer un accord avec cette structure, laquelle organiserait la collaboration avec les chirurgiens pour différents types de tissus, les contrats avec les hôpitaux et les comités d’éthique pour différents objectifs scientifiques, ainsi que la logistique. Il est à noter qu’une telle approche n’aurait de sens que si plusieurs équipes de recherche au sein de l’institution travaillaient avec du tissu humain.

AE : Vous avez décidé de quitter votre emploi précédent car vous ne vouliez pas expérimenter sur des animaux. Votre objection à l’utilisation d’animaux est-elle basée sur des arguments éthiques ou scientifiques, ou les deux ? Vous rappelez-vous un moment précis dans votre carrière où l’utilisation d’animaux a commencé à faire sonner des alarmes ?

TZ : Il y a eu à la fois des raisons éthiques et scientifiques pour lesquelles j’ai finalement arrêté de travailler sur des projets impliquant des études sur l’animal. Je n’ai jamais voulu faire des expériences sur des animaux -pour des raisons éthiques. Donc, pour ma thèse, j’ai travaillé sur des microorganismes (bactéries et levure) et pour ma thèse de doctorat, avec des microorganismes et des plantes. Quand j’ai commencé à travailler à l’Université Technique de Munich, il m’a été demandé de superviser quelques étudiants en doctorat qui travaillaient sur des souris. Bien que je n’effectuais pas moi-même les expériences sur les animaux -c’était le travail de mes techniciens et des étudiants en doctorat-, j’ai supervisé les projets et je n’ai jamais été confortable avec cela. Mais plus je voyais de données obtenues à partir des expériences sur les souris et moins j’étais convaincue que c’était un bon « système modèle ». J’étais stupéfaite par la grande variabilité des données entre individus. Ainsi que par le manque de robustesse de ce modèle. Je me demandais souvent pourquoi nous ne pouvions pas reproduire les données publiées par d’autres au sujet d’expériences sur des souris, bien que nous fassions tout exactement tel que décrit dans la publication. En parlant avec d’autres chercheurs qui travaillaient avec des animaux, j’ai appris que ceci était un problème très courant. Il y a des publications scientifiques montrant que les expériences sur les souris donnent des résultats totalement différents selon les pièces du laboratoire où les animaux ont été hébergés avant l’expérience. J’ai aussi appris que les différences entre espèces sont un grand problème. Dans beaucoup de publications vous trouvez l’argument selon lequel certains résultats expérimentaux diffèrent de ceux d’une autre publication parce que l’étude a été faite sur une autre espèce -par exemple, sur des rats à la place des souris. Des résultats expérimentaux divergents sont aussi expliqués par la différence de sexe. Donc, j’ai vraiment du mal à croire que les données obtenues sur des souris puissent aisément être transposées aux humains.

AE : Pourriez-vous décrire les avantages d’utiliser des organoïdes intestinaux humains par rapport à l’utilisation d’animaux vivants ou de tissus animaux ? Quel intérêt l’industrie pharmaceutique manifeste-t-elle pour l’application des organoïdes humains à la recherche et au développement de médicaments ?

TZ : L’intestin de souris est différent de l’intestin humain. Si vous voulez étudier l’absorption de nutriments ou de médicaments, alors un système souris n’est pas approprié. Il est donc sensé d’utiliser un système humain in vitro pour étudier ces mécanismes. De plus, les données obtenues à partir d’organoïdes intestinaux humains ont une meilleure reproductibilité que les expériences sur des animaux. Des organoïdes peuvent être générés à partir de patients individuels souffrant de maladies gastro-intestinales et ceci permet des approches thérapeutiques sous la forme de médecine personnalisée. Des questions scientifiques liées aux maladies inflammatoires ou aux syndromes de malabsorption et aussi au diabète ou au cancer peuvent être visées. La technologie dite des micro-tumeurs est déjà appliquée pour des objectifs cliniques et pour la thérapie du cancer. Des sphéroïdes tumoraux sont cultivés à partir de biopsies de patients et utilisés soit pour le développement de médicaments pour le criblage de nouveaux agents ou pour l’identification du médicament le plus efficace pour le type de tumeur spécifique d’un patient.

Les firmes pharmaceutiques sont très intéressées dans le modèle des organoïdes humains ou d’autres modèles de cultures cellulaires humaines en trois dimensions. Contrairement aux expériences sur des animaux, ces modèles fournissent des données pertinentes pour l’homme, ont une meilleure reproductibilité, se prêtent à des criblages à haut débit, sont moins chers et plus rapides. L’industrie pharmaceutique soutient le développement et la validation de systèmes d’organes-sur-puces, dans lesquels des cultures de cellules humaines issues de différents tissus sont combinées sur une puce et connectées via un système de micro-perfusion qui simule le circuit sanguin et le circuit urinaire. Récemment, une puce avec dix organes a été développée avec cerveau, foie, rein, intestin, etc.

Ces approches sont très innovantes et ont un immense potentiel futur pour la médecine humaine.

AE : Acceptez tous nos remerciements pour cette interview.